Медикаментозный аборт - безопасное прерывание беременности

Публикации


Отчет о результатах клинического испытания препарата МИФЕПРИСТОН (таблетки), производства ЗАО «МИР-ФАРМ» при лечении миомы матки

ЛИТЕРАТУРНЫЕ ДАННЫЕ О ПРИМЕНЕНИИ МИФЕПРИСТОНА ПРИ МИОМЕ МАТКИ

Мифепристон — синтетический стероидный препарат, конкурентный ингибитор прогестерона. Клинический эффект его воздействия обусловлен блокированием дейст­вия прогестерона на уровне рецепторов. Препарат является также антагонистом андро-генов и глюкокортикоидов. Первоначально препарат был разработан для медикаментоз­ного прерывания беременности на ранних сроках (до 49 дней задержки менструации). Эффективность данного метода прерывания беременности составляет до 98%. По дан­ному показанию препарат разрешён к клиническому применению во Франции, Англии, Бельгии, Голландии, Германии. В 1999 г. FDA разрешила применение препарата с МНН мифепристон по данному показанию в США.

В дальнейшем изучение препарата мифепристон в ведущих клиниках мира показало, что препарат может применяться в качестве лекарственного средства для экстренной контрацепции, для расширения шейки матки при доношенной беременности при под­готовке к родам, а также для лечения лейомиомы матки.

Ключевую роль в патогенезе лейомиомы матки играют половые стероиды, особенно прогестерон. Поэтому применение мифепристона, как блокатора прогестероновых ре­цепторов, может способствовать как торможению роста опухоли, так и уменьшению раз­меров миоматозных узлов и матки.

Данное предположение было подтверждено в работах Murphy A.A. et all (1993, 1995), Kettel L.M. et all (1994, 1996), Swewart E.A. et all (1996), Mahajan D.K. et all (1997), Sun M. et all (1998), Rocereto T.F. et all (2000), Newfield R.S. et all (2001).

На основании этих литературных данных препарат мифепристон эффективен при ле­чении лейомиомы матки в суточной дозе 50 мг в течение 3-х месяцев. При этом размеры матки и миоматозных узлов миомы уменьшаются в среднем на 49 — 51%.

Kettel L.M., Murphy A.A., Morales A.J., Yen S.S. (1994 ) применение препарата МИФЕПРИСТОН (RU-486) в дозе 50 мг ежедневно в течение 3-х месяцев приводит к уменьшению размеров лейомиомы матки на 22% через 4 недели, на 39% че­рез 8 недель и на 49% через 12 недель. Причём, как отмечают авторы, препарат не влия­ет на уровень эстрогенов и минеральную плотность костной ткани.

Те же авторы в более поздних исследованиях провели сравнительный анализ эффек­тивности разных доз МИФЕПРИСТОНА — 5, 25 и 50 мг ежедневно в течение 3-х меся­цев при лечении лейомиомы матки. Как показали данные сравнительного анализа, наи­более эффективными дозами являются дозы 25 и 50 мг.

На основании вышеизложенных данных компанией ЗАО «МИР-ФАРМ» были прове­дены клинические испытания препарата МИФЕПРИСТОН (таблетки с дозировкой 50 мг производства ЗАО «МИР-ФАРМ», Россия) по показанию — лечение лейомиомы матки.

Исследования проводились на базе Научного Центра акушерства, гинекологии и пе-ринатологии РАМН и кафедры акушерства и гинекологии ММА им. Сеченова на осно­вании решения Фармакологического комитета МЗ РФ протокол №11/5 от 17 октября 2002 г. и разрешения на проведение клинических испытаний Департамента государст­венного контроля лекарственных средств и медицинской техники МЗ РФ № 280 от 26 декабря 2002г.

Цель клинических испытаний.

Определить эффективность МИФЕПРИСТОНА при использовании его для лечения лейомиомы матки размером до 12 недель беременности.

Тип исследования.

Монотерапия

Механизм действия.

Мифепристон — синтетическое стероидное антипрогестагенное средство (19-норсте-роид), блокирует действие прогестерона на уровне рецепторов, гестагенной активно­стью не обладает. Отмечен антагонизм с глюкокортикостероидами. Активен при перо-ральном введении. Максимальная концентрация достигается через 1 час 30 минут. Абсолютная биодоступность составляет 69%. В плазме крови препарат на 98% связывается с белками: альбумином и кислым альфа 1-гликопротеином. После фазы распределения выведение сначала происходит медленно, концентрация уменьшается в два раза между 12 — 72 часами. Период полувыведения составляет 18 часов.

Критерий отбора больных.

Основной диагноз.

Множественная лейомиома матки размером до 12 недель беременности.

Критерии включения в исследование.

• возраст от 25 до 45 лет;

• лейомиома матки, соответствующая размерам менее 12 недельной беременности;

• интерстициальное и субсерозное расположение миоматозных узлов;

• отсутствие гиперпластического процесса эндометрия.

Критерии исключения из исследования.

• возраст пациентки более 45 лет;

• субмукозное расположение миоматозных узлов;

• величина лейомиомы матки, увеличивающая размеры матки более 12 недель бере­ менности;

• сочетание лейомиомы матки с опухолями яичников и/или гиперплазией эндомет­ рия;

• быстрый рост лейомиомы матки;

• аллергические реакции на мифепристон;

• беременность;

• лактация.

Объем исследования

Количество пациенток.

30 пациенток с лейомиомой матки размером до 12 недель. Клиническая база — Науч­ный Центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН (г. Москва).

30 пациенток с лейомиомой матки размером до 12 недель. Клиническая база — кафед­ра акушерства и гинекологии ММА им. И.М.Сеченова, осуществляющая свою деятель­ность на базе Научного Центра акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН (г. Москва)

Схема назначения препарата.

Препарат МИФЕПРИСТОН назначался с целью уменьшения размеров матки и ми­оматозных узлов у 60 пациенток в возрасте от 25 до 45 лет. Из них 30 пациенток получа­ли препарат в дозе 50 мг ежедневно перорально в течение 3-х месяцев и 30 пациенток по­лучали препарат в дозе 25 мг ежедневно перорально в течение 3-х месяцев. У всех паци­енток лечение начиналось со второго дня менструального цикла.

Оценка до начала исследования.

До применения препарата проводился сбор данных, подтверждающих возможность участия пациентки в испытании.

Из 60 женщин, участвующих в исследовании, 54 с реализованной репродуктивной функцией, у 6-ти пациенток вторичное бесплодие и у 3-х первичное бесплодие. При этом, в тех случаях где есть бесплодие, наличие лейомиомы матки можно рассматри­вать как единственный фактор бесплодия (при исключении других факторов бесплодия).

При сборе анамнеза 29 пациенток предъявляли жалобы на обильные менструации, у 9 из них менструации были болезненными и у 13 из них длительными (от 8 до 10 дней), у 2 пациенток отмечалось учащённое мочеиспускание (в зависимости от локализации и размеров миоматозных узлов), у 29 жалоб не было. При этом, у всех пациенток менст­руальный цикл был регулярным. Длительность заболевания с момента выявления соста­вляла от 7 дней до 12 лет (в среднем 4,9 лет).

Всем больным проводилось следующее обследование:

1. Клинический анализ крови. Установлены следующие показатели: уровень гемоглоби­ на от 100 до 138 г/л (в среднем 123 г/л), количество лейкоцитов от 4,2 до 8,6 х 109/л (в сре­ днем 6,2 х 109/л), СОЭ в пределах от 5 до 22 мм/час (в среднем 15 мм/час).

2. Исследование гормонов крови. Все показатели соответствовали норме (лютеинизиру- ющий гормон — в среднем 13,7 МЕ/л, фолликулостимулирующий гормон — в среднем 7,8 МЕ/л, прогестерон — в среднем 29,4 нмоль/л, эстрадиол — в среднем 347 пмоль/л, кортизол — в среднем 394 нмоль/л, тестостерон — в среднем 1,2 нмоль/л, пролактин — в среднем 372 мМе/л, соматотропный гормон — в среднем 2,3 мМе/л).

Забор крови для определения лютеинизирующего, фолликулостимулирующего гор­монов, эстрадиола, кортизола, тестостерона, соматотропного гормона производился на 5—7 день менструального цикла, для определения уровня прогестерона и пролактина — на 22-24 ‰AI?.

3. Исследование молочных желёз (рентгенологическое — маммография или ультразву­ ковое). У 32 пациенток изменений выявлено не было (53,33%), у 25 пациенток была вы­ явлена диффузная форма мастопатии (41,66%), у 3 пациенток была выявлена фиброзно- кистозная мастопатия (5%).

У всех пациенток в биохимическом анализе крови и в общем анализе мочи отклоне­ний от нормативных показателей выявлено не было.

У всех женщин было проведено исследование биоценоза влагалища, выполнены ана­лизы крови на RW, ВИЧ- инфекцию, HbsAg, установлены группа и резус-принадлеж­ность крови.

Всем пациенткам проводилось рентгенологическое исследование органов грудной полости и ЭКГ-исследование. Результаты исследований соответствовали физиологиче­ской норме.

4. Раздельное диагностическое выскабливание стенок полости матки под контролем ги­ стероскопии с целью гистологической оценки состояния эндометрия — патологии выяв­ лено не было.

5. Ультразвуковое исследование. Размеры миоматозных узлов находились в пределах от 3,8 до 10,5 см (в среднем — 5,3 см), состояние эндометрия и яичников соответствовало норме, у 6 пациенток отмечались УЗ-признаки хронического сальпингоофорита. Другой сопутствующей патологии выявлено не было.

УЗ — исследования органов малого таза с допплерометрией до, во время и после окон­чания применения мифепристона проводились на аппарате ASPEN фирмы «Acuson» США.

У всех пациенток получено письменное информированное согласие на проведение исследования, после чего каждая из них в соответствии с протоколом исследования по­лучила мифепристон 30 таблеток по 50 мг (одна полимерная банка).

Мифепристон назначался с учётом имеющихся противопоказаний к его примене­нию:

• наличие в анамнезе повышенной чувствительности к мифепристону;

• надпочечниковая недостаточность и длительная глюкокортикостероидная тера­ пия;

• острая или хроническая почечная и/или печёночная недостаточность;

• порфирия;

• анемия;

• нарушения гемостаза (в том числе предшествующее лечение антикоагулянтами);

• воспалительные заболевания женских половых органов;

• наличие тяжёлой экстрагенитальной патологии.

С целью исключения всех вышеперечисленных противопоказаний, все пациентки до начала применения мифепристона были консультированы терапевтом.

Основной параметр эффективности, методы и оценка.

Основным параметром эффективности является:

• уменьшение размеров матки и миоматозных узлов, подтвержденные данными УЗ-исследования, проводимого ежемесячно (через 4, 8 и 12 недель) и допплеро- метрии, проводимой до начала лечения и через 12 недель.

• уменьшение тяжести или исчезновение клинической симптоматики.

Результаты исследования

В результате проведенных исследований показано, что при применении препарата МИФЕПРИСТОН в дозе 50 мг ежедневно у 30 пациенток размер лейомиомы матки (по данным УЗ-исследования) уменьшался в следующем процентном отношении:

• через 4 недели после начала исследования — на 20,8—44,1 % от размера лейомиомы матки до начала лечения.

• через 8 недель после начала исследования — на 29,8—51,2% от размера лейомиомы матки до начала лечения.

• через 12 недель после начала исследования — на 47,3—58,3% от размера лейомиомы матки до начала лечения.

Подтверждением эффективности применения препарата МИФЕПРИСТОН явилось также уменьшение в среднем на 10,2% интенсивности кровообращения через 3 месяца после начала лечения по данным допплерометрии по сравнению с первоначальными значениями.

Ежедневное применение МИФЕПРИСТОНА у больных множественной лейомио-мой матки в дозе 25 мг у 30 пациенток показало, что размер лейомиомы матки по дан­ным УЗ-исследования уменьшался в следующем процентном отношении:

• через 4 недели после начала исследования — на 17,9—42,3% от размера лейомиомы матки до начала лечения.

• через 8 недель после начала исследования — на 27,9—49,8% от размера лейомиомы матки до начала лечения.

• через 12 недель после начала исследования — на 43,7—56,4% от размера лейомиомы матки до начала лечения.

Интенсивность кровообращения по данным допплерометрии через 3 месяца после ле­чения уменьшилась в среднем на 12,4% по сравнению с первоначальными значениями.

У 92% от общего числа пациенток во время лечения наблюдалась аменорея, либо олигоменорея (нарушения менструального цикла) — 8%, вызванные применением МИФЕПРИСТОНА. В остальном — побочные эффекты препарата отсутствовали.

Как показало гормональное исследование крови, уровень таких гормонов как — лю-теинизирующий гормон, эстрадиол, изменялся после лечения, но статистически недос­товерно по сравнению с контролем.

Уровень прогестерона уменьшился после лечения по сравнению с контролем (стати­стически достоверно).

При исследовании гормонов крови в процессе лечения: через 1 месяц, 2 и 3 месяца от начала терапии показатели были без изменений.

В клиническом анализе крови, проводимом как во время лечения, так и после его окончания отклонений от нормы не было.

Аллергической реакции на мифепристон или его индивидуальной непереносимости ни у одной из пациенток выявлено не было.

Резюме.

Среди медикаментозных методов лечения лейомиомы матки терапия мифепристо-ном не уступает по эффективности и безопасности аналогам Гн-РГ. При этом, не обла­дает отрицательным воздействием на эстроген-зависимые экстрагенитальные системы и органы (сердечно-сосудистая система, костная ткань, молочные железы и т.д.).

Аллергических реакций и индивидуальной непереносимости во время применения мифепристона не отмечалось.

Осложнений не развилось ни у одной из исследуемых пациенток.

У одной пациентки с первичным бесплодием в течение 5-ти лет беременность насту­пила самостоятельно спустя 8 месяцев после окончания лечения. Данная беременность протекала без особенностей и завершилась плановой операцией кесарево сечение, ребё­нок здоров.

Выводы.

1. Применение мифепристона в монотерапии лейомиомы матки соответствующей размерам до 12 недель беременности является эффективным и безопасным методом ле­ чения.

2. В период исследования и дальнейшего наблюдения (в течение 6 месяцев) осложне­ ний не отмечалось.

3. Применение 50 и 25 мг препарата перорально ежедневно в течение 3-х месяцев яв­ ляется эффективной дозой.

4. Мифепристон может быть рекомендован в качестве средства для терапевтического лечения лейомиомы матки до 12 недель беременности.

Ответственный исполнитель
Старший научный сотрудник
к.м.н. Самойлова Т.Е.


Применение мифепристона в лечении лейомиомы матки Самойлова Т.Е., Гус А.И., Аль-Сейкал Т.С.

Научный Центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, Москва.

Цель работы: оценка клинической эффективности мифепристона в адьювантной терапии лейомиомы матки у женщин репродуктивного возраста.

Материалы и методы исследования: общеклинические, трансвагинальное ультразвуковое ис­следование с допплерометрией, определение уровня гормонов крови, РДВ (исключение гипер­пластических процессов эндометрия), эндоскопические (гистероскопия, лапароскопия), мам­мография или ультразвуковое исследование молочных желёз.

22 пациентки (средний возраст 36 лет ± 0,4) с лейомиомой матки и регулярным менструаль­ным циклом получали мифепристон по 50 мг ежедневно в течение 3-х месяцев в непрерывном режиме.

Критерии включения: возраст 25—44 лет, множественная миома матки с различной локали­зацией миоматозных узлов и наименьшим размером 4 см, отсутствие тяжёлой экстрагениталь-ной патологии, отсутствие гиперпластических процессов эндометрия.

В течение 10 дней после окончания лечения мифепристоном произведена лапароскопическая миомэктомия и РДВ с обязательной гистологической оценкой эндометрия. У 10 пациенток выяв­лена простая гиперплазия эндометрия, у 12 пациенток состояние эндометрия соответствовало стадии пролиферации. После операции, во втором менструальном цикле на 5—7 день, при прове­дении ультразвуковогого исследования органов малого таза и при цитологическом исследовании на 22—24 день менструального цикла гиперпластических процессов эндометрия выявлено не бы­ло. В период лечения и после его окончания у 19 пациенток жалобы отсутствовали, у двух паци­енток к концу третьего месяца лечения появились кратковременные приливы до 2—4 раз в день.

Результаты: терапия мифепристоном способствовала уменьшению общих размеров матки на 10—25%, миоматозных узлов от 20 до 40%, значительному снижению кровотока в миоматозных узлах (как в капсуле, так и в паренхиме) — на 35—40%. В результате применения мифепристона у 4-х пациенток отмечалось повышение уровня ЛГ, у 2-х повышение уровня ЛГ сопровождалось повышением уровня ФСГ, у 2-х пациенток выявлено незначительное повышение уровня Пролак-тина, у 1-й пациентки отмечалось повышение уровня эстрадиола. Уровень прогестерона, по окон­чанию лечения, у всех пациенток был на нижней границе нормы (в среднем — 1,9 нмоль/л) или меньше нормы соответствующей стадии (статистически достоверно). Состояние молочных желёз на фоне лечения оставалось без изменений. В период лечения у всех пациенток менструации от­сутствовали. Значимых побочных эффектов не наблюдалось.

Выводы: клиническая эффективность и хорошая переносимость мифепристона позволяет ус­пешно использовать его при лечении лейомиомы матки у женщин репродуктивного возраста. Вариабельность положительного эффекта мифепристона указывает на ведущую роль прогесте­рона в развитии лейомиомы матки, только у части больных. Поэтому, дальнейшие исследова­ния, посвященные изучению клинической эффективности мифепристона, в зависимости от со­стояния рецепторного аппарата миометрия, миоматозных узлов и влияния его на факторы, сти­мулирующие рост лейомиомы матки, позволят определить место данного препарата в лечении лейомиомы матки.

Тезисы второго Российского Конгресса по менопаузе и гинекологической эндокринологии.

14 — 17 сентября 2004.


К списку публикаций

 
© 2004—2019 STADA

Аборт опасен для здоровья женщины. Для предотвращения ситуаций, при которых аборт является необходимым, используйте контрацепцию!