Медикаментозный аборт - безопасное прерывание беременности

Публикации


Перспективы применения мифепристона в лечении гормонально-зависимых заболеваний у женщин (обзор литературы)

Т.Е. Самойлова, Т.С. Аль-Сеикал
Проблемы репролукиии, 6, 2004
Кафедра акушерства, гинекологии и перинатологии факультета послевузовского профессионального образования Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова

Согласно классическому определению, гормоны - соединения, которые синтезируются и секретируются специализированными клетками, высвобождаются в кровоток и оказывают влияние на ткани и клетки-мишени, расположенные на расстоянии от мест продукции этих субстанций. Этот дистантный, эндокринный способ воздействия отличается от ауто- и паракринного, при которых синтезированное соединение воздействует локально - в первом случае на ту же клетку, а во втором - на соседние [22]. В настоящее время наши знания о гормонах значительно расширились. В частности, стало известно, что гормоны продуцируются не только в специализированных эндокринных клетках, могут действовать не только дистантно и на значительно большее число объектов, чем то, которое определяется условным кругом их "мишеней", и т.д. [81].

В настоящее время наблюдается увеличение числа гормонально-зависимых опухолей. В основе этой тенденции находится существенное увеличение в популяции частоты эндокринно-обмен-ных нарушений, присущих болезням цивилизации: ановуляции, гиперэстрогении, бесплодия, ожирения, сахарного диабета, гипертонической болезни и т.д. При этом у больных с опухолями репродуктивной системы нередко развиваются выраженные метаболические нарушения: гипер-липидемия, изменение секреции пролактина, соматотропного гормона, инсулина, кортизола, понижение толерантности к углеводам. Поэтому нередко возникает вопрос о первичности и вто-ричности этих нарушений. Сходство патогенеза опухолей миометрия, эндометрия, молочных желез и яичников состоит в важной роли эндокринно-обменных нарушений и генетической предрасположенности [82]. При этом в реализации этих воздействий исключительное значение имеют стероидные рецепторы [34, 82].

Наиболее частой опухолью репродуктивной системы является лейомиома матки. При обследовании женщин в возрасте 18-60 лет лейомиома матки выявляется у 1-5% женщин [34], при этом среди городских жительниц частота данного заболевания по сравнению с сельскими жителями несколько выше [15]. По данным зарубежных авторов, средняя распространенность лейомиомы матки у женщин репродуктивного возраста составляет около 30% [13, 14, 42]. Средний возраст выявления лейомиомы матки составляет 32,8±0,47 года, а показания к активному хирургическому лечению возникают в возрасте 44,4±0,29 года [15]. При этом установлено, что развитие лейомиомы матки занимает в среднем 5 лет, и в 84% случаев лейомиома матки является множественной [34].

Выделяют следующие факторы риска, способствующие возникновению лейомиомы матки: позднее менархе, обильные менструации, высокая частота искусственных абортов, наличие сопутствующих гинекологических заболеваний и семейная предрасположенность [15].

Избыточная масса в сочетании с низкой физической активностью на фоне хронического стресса также относится к факторам, способствующим развитию данного заболевания (В. Ка-mioski и соавт., 1993).

В настоящее время радикальным методом лечения остается гистерэктомия. Однако после гистерэктомии у 20-30% женщин развиваются осложнения в виде психоэмоциональных расстройств, нарушений нейроэндокринной и мочевой систем, которые в значительной степени ухудшают качество жизни [21, 22].

В связи с тенденцией к "омоложению" данной патологии возрастает необходимость в оптимизации лечебной тактики с целью сохранения и/или восстановления репродуктивной функции женщин.

Совершенствование хирургических технологий, особенно в последние десятилетия, позволяет при желании женщины сохранить репродуктивную и менструальную функции. Выбор метода лечения при лейомиоме матки зависит от возраста пациентки, желания сохранить репродуктивную и менструальную функции, клинической картины заболевания и наличия сопутствующей патологии.

Несмотря на многочисленные исследования, посвященные лейомиоме матки, до сих пор остаются невыясненными многие вопросы морфо-и патогенеза данного заболевания. Согласно данным S. Fujii [16], развитие систем гладкомышеч-ных клеток мезодермального происхождения происходит на эмбриональном этапе длительно - до 30 нед внутриутробного развития. Малодиф-ференцированные клетки, подвергшиеся воздействию внешних факторов в течение внутриутробного развития, становятся предшественниками лейомиом, сохраняются в миометрии и начинают расти после менархе. Их рост продолжается в течение многих лет на фоне выраженной активности яичников под действием как эстрогенов, так и прогестерона [16].

Считается, что неопластическая трансформация миометрия происходит под влиянием соматических мутаций нормального миометрия, половых стероидов и факторов роста [6].

Существующие теории развития заболевания опираются на результаты многочисленных исследований лейомиомы матки и объясняют некоторые звенья патогенеза данного заболевания.

В развитии лейомиомы матки большое значение придается генетическим факторам. Так, возникновение лейомиомы связывают с генетическими перестройками в 7, 12 и 14-й парах хромосом [19, 20].

Изменение клеточного фенотипа опосредовано действием медиаторов, переводящих клетку в качественно новое состояние, что может быть следствием растормаживания заблокированных генов с активацией или подавлением измененных молекул-эффекторов [31].

Различия в характере мутаций лейомиом и лейомиосарком позволяют предположить, что развитие узла изначально идет по одному из этих двух гистологических путей, и поэтому возможно прогнозирование характера роста опухоли. Также важно то, что лейомиома матки крайне редко (0,13-0,29%) подвергается озлокачествле-нию [18]. При отмеченном быстром росте лейомиомы относительный риск саркомы составляет 2,8% [82]. При этом, по данным Я.В. Бохмана [82], в постменопаузе истинный рост лейомиомы отмечается лишь в 20% наблюдений, в остальных случаях он является ложным (за счет отека и некроза узлов) или маскирующим злокачественную опухоль (рак эндометрия, саркома тела матки, рак яичников).

В отечественной и зарубежной литературе имеются многочисленные данные о патогенетической роли половых стероидов в формировании и росте миоматозных узлов. Медиаторами половых стероидов являются факторы роста и цито-кины. Через них половые стероиды осуществляют регуляцию межклеточных взаимодействий. Межклеточные взаимодействия обеспечиваются различными медиаторами, которые оказывают преимущественно короткодистанционное (ауток-ринно-паракринное) влияние. Среди них ведущую роль играют факторы роста, цитокины, про-тоонкогены c-fos и c-jun, фактор торможения апоптоза - протеин Bel-2 [1]. Влияние этих медиаторов, так же как и половых стероидов, осуществляется через клеточные рецепторы, концентрация и чувствительность которых играют важную роль в регуляции опухолевого роста.

Наиболее изученными ростовыми факторами в тканях лейомиомы матки являются эпидермаль-ный (ЭФР), трансформирующий (ТФР) факторы роста, семейство инсулиноподобного фактора роста (ИПФР), фактор роста фибробластов (ФРФ). При этом недостаточно изученной остается роль факторов ангиогенеза: сосудистого эн-дотелиального фактора роста (СЭФР), ангиоге-нина, ангиопоэтина-П, эндотелина-I, CD-31.

ЭФР индуцирует митотическую активность как в неизмененном миометрии, так и в ткани лейомиомы, при этом экспрессия мРНК для синтеза ЭФР в клетках опухоли значительно выше, чем в неизмененном миометрии, особенно в лютеиновую фазу менструального цикла [3, 23, 24]. Известно, что рецептор прогестерона активируется (посредством включения внутриклеточного процесса фосфорилирования/стимуляции протеокиназ) под влиянием допамина, а ЭФР индуцирует тот же рецептор в миометрии, действуя подобно эстрогену (O'Malley, 1995). Эти данные являются одним из подтверждений концепции прогестероновой стимуляции роста миоматозных узлов, т. е. опосредованного влияния прогестерона, в частности через ЭФР.

ИПФР участвуют в пролиферации и диффе-ренцировке клеток. Уровень экспрессии мРНК для ИПФР-1 и число рецепторов к ИПФР-1 в лейо-миоме выше по сравнению с таковыми в мио-метрии [25]. Эта же закономерность выявлена и в отношении ИПФР-2 [26].

ТФР-р является ключевым регулятором клеточного роста и дифференцировки гладкомышеч-ных клеток, при этом уровень экспрессии ТФР-р в лейомиоме в 5-8 раз выше по сравнению с таковым в нормальном миометрии [3, 34, 64]. В культуре ткани лейомиомы ТФР-р стимулирует клеточную пролиферацию и образование фибрино-нектина в опухолевых клетках [8]. При лечении лейомиомы матки агонистами рилизинг-гормонов уровень мРНК для ТФР-р в клетках лейомиомы снижается, что подтверждает регуляцию факторов роста стероидными гормонами [1-3, 34].

Известно, что наивысшую пролиферативную активность факторы роста (ЭФР, ТФР-р, ИПФР-2) проявляют в присутствии прогестерона [30, 64].

Патологический рост тканей при опухолях, в том числе и при лейомиоме матки, всегда сопровождается активацией процессов ангиогене-за. Причем регуляция этих процессов происходит благодаря тонкому взаимодействию ингибиторов и индукторов ангиогенеза [38].

Наиболее изученными активаторами ангиогенеза репродуктивной системы женщины являются СЭФР и основной фактор роста фибробла-стов (оФРФ). Кроме того, оФРФ вызывает пролиферацию гладкомышечных клеток [3, 28, 29, 34]. Показано, что экспрессия рецептора оФРФ подавляется на протяжении поздней пролифера-тивной фазы и средней лютеиновой фазы у здоровых женщин, в то время как у больных с маточными кровотечениями на фоне лейомиомы матки остается неизмененной на протяжении всего менструального цикла [29].

Помимо основной и кислой форм ФРФ, семейство гепаринсвязывающих белков включает в себя СЭФР, который выявлен в клетках лейомиомы и в неизмененном миометрии, причем уровень экспрессии в ткани опухоли выше [43, 79, 80].

СЭФР является важнейшим фактором, определяющим процессы образования новых сосудов синусоидного типа и повышенную сосудистую проницаемость. Гипоксия ткани внутри миома-тозного узла стимулирует экспрессию СЭФР и таким образом вызывает отек узла, что обусловлено способностью СЭФР повышать проницаемость сосудов более чем в 1000 раз по сравнению с гистамином [38]. Экспрессия СЭФР в тканях матки и яичников может регулироваться гормональным путем - половыми стероидами [39]. Так, установлено, что экспрессия СЭФР регулируется лютеинизирующим гормоном и, следовательно, отражает циклическую природу яичникового ангиогенеза [38].

J. Anasti и соавт. (1998) показали наличие тесной корреляционной связи между концентрацией прогестерона и СЭФР в фолликулярной жидкости женщин, так же, как и между концентрацией лютеинизирующего гормона в сыворотке крови и содержанием СЭФР в фолликулярной жидкости. В исследовании R. Greb и соавт. выявлено, что содержание в эндометрии СЭФР и мРНК СЭФР зависит от стероидной среды, что, в частности, объясняет антиангиогенные эффекты мифепристона [75].

Процессы ангиогенеза в лейомиомах неразрывно связаны с морфогенезом этих опухолей и в значительной степени определяет особенности возникновения, характер роста и клинико-мор-фологические варианты (простая и пролифери-рующая лейомиома матки). В основе морфогенеза пролиферирующей лейомиомы лежат процессы активного ангиогенеза, регулируемые полипептидными факторами роста, преимущественно СЭФР [39]. Таким образом, по мнению ряда авторов, методы лечения лейомиомы матки в перспективе должны быть связаны с возможностью воздействия на процессы ангиогенеза [36, 37].

Однако до настоящего времени недостаточно данных, полностью характеризующих картину комплексного межклеточного взаимодействия в миометрии. Согласно современным представлениям, рост лейомиомы происходит основным образом за счет пролиферации, стимулированной половыми стероидами через факторы роста по аутокринно-паракринному механизму, при относительно низкой готовности опухолевых клеток к апоптозу. Имеются данные о повышении уровня антигена клеточной пролиферации Ш-67 в нормальном миометрии в лютеиновую фазу менструального цикла [32, 33]. Также известно, что усиление роста лейомиомы матки происходит преимущественно в лютеиновую фазу [2, 5, 6], что подтверждает роль прогестерона в индуцировании митогенного эффекта факторов рос-та [27].

Помимо перечисленных выше факторов, прогестерон играет важную роль в экспрессии Bel- 2 онкопротеина (ингибитор апоптоза) в ткани лейомиомы [65, 66]. Известно, что при развитии опухолевого процесса снижается интенсивность апоптоза, связанная с повышенной экспрессией белков семейства фактора некроза опухоли (Ьах, с-тус, Вс1-2). Белку Вс1-2 как ингибитору этого процесса отводится ключевая роль в регуляции апоптоза, Ьах определяет скорость процесса апоптоза.

Несмотря на то что опухолевые клетки проявляют морфологическое сходство с клетками миометрия (т.е. зрелыми гладкомышечными клетками), исследования последних лет выявили различия в метаболизме этих тканей - экспрессии факторов роста, половых стероидов и их рецепторов, а также факторов апоптоза (Вс1-2 и др.). Как известно, содержание рецепторов эстрадио-ла и прогестерона в ткани лейомиомы выше, чем в неизмененном миометрии, и подвержено циклическим изменениям (Е.М. Вихляева, 1997). Так, высокое содержание рецепторов эстрогенов и прогестерона в опухолевой ткани выражается в локальном повышении концентрации эстрадио-ла и прогестерона, что стимулирует рост лейомиомы матки [4, 35]. При этом прогестерон и эстрогены оказывают синергическое действие [17]. Изучение этих количественных, а позднее и качественных сдвигов в гормонообразовании является одним из важных этапов в развитии представлений о механизмах опухолевого роста, индуцированного гормонами и гормоноподобными факторами [81].

Согласно гипотезе М. Rein, существенную роль в возникновении и росте лейомиомы матки играет прогестерон, в то время как эстрогены выполняют вспомогательную роль [5]. Это подтверждает многочисленные наблюдения об увеличении миоматозных узлов во время беременности у 80% женщин с лейомиомой матки (A. Lef-Toaff, В. Coleman). Также получены данные о высоком уровне пролиферативной активности в миоматозных узлах в секреторную фазу цикла [2].

Следовательно, регулирование уровня прогестерона и/или его рецепторов может служить одним из необходимых компонентов в медикаментозном лечении лейомиомы матки и других гормонально-зависимых заболеваний.

Исходя из вышеизложенного, рост миоматозных узлов при лейомиоме обусловлен главным образом реализацией влияний прогестерона, зависимой от содержания самого прогестерона, его рецепторов, а также факторов, способствующих этому лиганд-рецепторному взаимодействию, что предполагает целесообразность применения препаратов, блокирующих эти взаимодействия. Такой способностью обладают антигестагены.

В 1980 г. исследования компании "Roussel Uclaf" в области синтеза стероидов привели к созданию первого антигестагена - мифепристо-на (RU-4S6). В настоящее время синтезирован целый ряд соединений, обладающих антигестаген-ной активностью: мифепристон, онапристон, лилопристон, ZK 230211, ZK 137316, ./867, ./956 и /1042 [50, 52].

Антигестагены - вещества, подавляющие действие прогестерона на уровне рецепторов. Конкурирование с прогестероном на уровне клеток-мишеней за взаимодействие с гормонсвязывающим доменом рецептора вызывает блокаду эффектов природного стероида - прогестерона. Высокая аффинность антигестагенов к рецепторам прогестерона определяется рецепторным механизмом их действия.

Все рецепторы стероидных гормонов относятся к одному семейству и составляют два подкласса. К первому классу рецепторов относятся рецепторы глюкокортикоидов, минералокортикоидов, прогестерона и андрогенов, ко второму - рецепторы эстрогенов, а также трийодтиронинов, ди-оксивитамина D3 и ретиноидов. При этом гормон-рецепторные комплексы разных семейств перекрестных реакций не имеют [67-69].

Отношение рецепторов глюкокортикоидов, минералокортикоидов, прогестерона и андрогенов к одному классу рецепторов отчасти объясняет механизм антиглюкокортикоидного, анти-минералокортикоидного и антиандрогенного действия мифепристона.

Образование комплекса рецептор-антистероид инактивирует свойства стероидного рецептора, и дальнейшие транскрипционные эффекты невозможны из-за конформационных перестроек рецептора. Мифепристон индуцирует образование стабильных димеров рецепторов прогестерона, которые уже не обладают прогестагенной активностью.

W. Elger и соавт. провели серию экспериментальных исследований с целью выявления на животных действия антагонистов прогестерона и селективных модуляторов прогестероновых рецепторов относительно агонистической и антагонистической активности в условиях in vivo. При этом авторы отметили, что эти качества не всегда отражаются при трансактивации в условиях in vitro [50]. Согласно данным литературы, только мифепристон и онапристон являются наиболее изученными в отношении воздействия на организм человека. Однако клиническое применение она-пристона было остановлено из-за выявленного гепатотоксического эффекта [53].

Антигестагены влияют также на активность других рецепторных систем. Мифепристон восстанавливает до исходного уровня снижаемую прогестероном чувствительность циркулярной мышцы к окситоцину. В продольной мышце матки гес-таген и антигестаген не влияют на ее чувствительность к окситоцину. В миометрии прогестерон снижает уровень Са2+, а мифепристон отменяет этот эффект в обоих мышечных слоях. Таким образом, в высоких дозах препарат повышает сократительную способность миометрия, потенцируя тем самым эффект простагландинов [70, 71].

Исходно препарат применялся с целью медикаментозного прерывания беременности. В настоящее время выделяют несколько основных направлений применения антигестагенов (мифе-пристона): срочная контрацепция, регуляция менструального цикла, лечение эндометриоза, лейомиомы матки, рака яичников, эндометрия и предстательной железы. Доказана противоопухолевая активность мифепристона при лечении опухолей, содержащих стероидные рецепторы, таких, как менингиома, глиома, опухоль молочных желез и др. Мифепристон модифицирует эс-трогензависимые изменения в эндометрии (пролиферацию, васкуляризацию, отек эндометриаль-ной стромы) и миометрии, не связываясь при этом с рецептором эстрадиола [41]. Ингибирова-ние эстрогениндуцированного образования желез и дегенеративные изменения железистых клеток в эндометрии зависят от дозы препарата [72]. Повышение уровня рецепторов эстрогенов под действием мифепристона связано с блокадой ингибирующего действия прогестерона на синтез рецепторов эстрадиола.

По данным R. Greb и соавт., мифепристон оказывает прямое антиангиогенное действие и приводит к резкому уменьшению как содержания СЭФР, так и экспрессии мРНК СЭФР в эндометрии [75].

С учетом вышеперечисленных свойств мифепристона и современной концепции патогенеза лейомиомы матки как стероидзависимого заболевания с доминирующим влиянием прогестерона повысился интерес к изучению его эффективности в лечении лейомиомы. В настоящее время уже накоплен некоторый опыт клинического применения мифепристона в лечении данной патологии.

Длительное применение мифепристона считается эффективным при лечении лейомиомы матки, эндометриоза (25-100 мг в сутки в течение 6 мес) и, возможно, при неоперабельных менингиомах (200 мг в сутки), неоперабельном синдроме Кушинга [46, 73].

Многочисленные исследования, проведенные на животных, и сообщения о применении у людей подтверждают в основном антиэстрогенное действие мифепристона на эндометрий, миомет-рий, ткань молочной железы. Однако имеются также данные, позволяющие предположить, что мифепристон может не влиять на эстрогеновую среду и, следовательно, вызывать пролифератив-ный эффект (только в эндометрии) [46, 73]. При этом прослеживается дозозависимое влияние мифепристона на эндометрий.

Однако эффективность и безопасность применения мифепристона, особенно в высоких дозах (более 100 мг), недостаточно изучены. S. Ron Newfield и соавт. впервые описали случай у взрослой женщины с синдромом Кушинга и остеопорозом, которая получила лечение мифепристо-ном в дозе 400 мг в сутки с целью достижения антиглюкокортикоидного эффекта и предотвращения дальнейшей потери костной ткани. В результате каждого из двух 6-месячных курсов лечения мифепристоном (с 9-месячным перерывом) развивалась обширная простая гиперплазия эндометрия. После прекращения лечения мифепристоном состояние эндометрия и размеры матки нормализовались [73]. Таким образом, применение высоких доз мифепристона на протяжении длительного времени может приводить к развитию гиперплазии эндометрия, так как отсутствует антипролиферативный эффект прогестерона [46, 73]. В работе D. Baird и соавт., посвященной изучению воздействия на эндометрий длительного применения низких доз мифепристона с целью контрацепции (2 и 5 мг ежедневно, перорально, в течение 120 дней в непрерывном режиме), выявлена асинхронность между яичниковой активностью и гистологическим состоянием эндометрия без признаков гиперплазии и атипии. При этом овуляции и менструации были подавлены более чем в 90% циклов, синтез эстрогенов и гистологическое состояние эндометрия соответствовали фазе пролиферации, отмечалось снижение индекса пролиферации [45]. Вышеперечисленные факты позволяют сделать вывод о дозозависимом влиянии на эндометрий и указывают на необходимость соблюдения интервалов между визуализирующими исследованиями малого таза (ультразвуковое, рентгенологическое исследования, магнитно-резонансная томография) у женщин, длительно принимающих мифепристон.

Учитывая способность мифепристона вызывать разрушение и десквамацию эндометрия в ранних сроках беременности [40], L. Kettel и соавт. [76] применили мифепристон с целью вызывать регрессию эндометриоза у 6 женщин с регулярным менструальным циклом и лапароскопи-чески подтвержденным диагнозом (в суточной дозе 100 мг или 2 мг/кг, ежедневно, в течение 3 мес). В период лечения у всех пациенток отмечалась аменорея при отсутствии изменений в сыворотке крови уровня эстрадиола, эстрона, тестостерона, андростендиона, ФСГ, СТГ и про-лактина. После прекращения лечения мифепристоном регулярный менструальный цикл установился в течение 3-6 нед у всех пациенток. Это лечение вызвало также антиглюкокортикоидное действие, о чем свидетельствует повышение уровня кортизола и АКТГ. Все пациентки до лечения мифепристоном испытывали тазовые боли. После лечения при диспансерном наблюдении от 1 до 2 лет у 3 из 6 пациенток отмечалось уменьшение боли, у 1 пациенки боль возобновилась, но с меньшей интенсивностью. У 2 пациенток после окончания лечения наступила беременность. У 5 пациенток была произведена контрольная лапароскопия, при которой только у 1 пациентки отмечалось исчезновение эндометриоидных им-плантатов, у всех остальных эндометриоидные имплантаты сохранились. Из побочных эффектов отмечались приливы слабой интенсивности в первые 8 нед лечения. В последующих исследованиях суточная доза мифепристона была снижена до 50 мг и курс лечения был продлен до 6 мес - у всех пациенток с эндометриозом тазовые боли уменьшились, отсутствовали побочные эффекты и эндометриоидные имплантаты регрессировали в 55% случаев [76].

В настоящее время известно о применении мифепристона в лечении рака молочной железы. Так, в литературе есть сообщения об эффективности мифепристона при прогрессирующем раке молочной железы, при этом отмечена кратковременная (5-10 мес) стабилизация заболевания [74]. По данным Horowitz, при лечении мифепристо-ном (200 мг в сутки в течение 4-6 нед) 22 пациенток с раком молочной железы и выключенной функцией яичников (в результате химио- или лучевой терапии или применения тамоксифена) у 12 отмечалась частичная регрессия или стабилизация опухолевого процесса [77].

В другом исследовании у 11 пациенток с ме-тастазированным раком молочной железы в по-стменопаузальном периоде проводилось лечение мифепристоном в суточной дозе 200-400 мг в течение 3-34 недель после лечения тамоксифе-ном. У 6 пациенток опухолевый процесс стабилизировался в течение 3-8 мес, при этом эффективность мифепристона коррелировала с присутствием прогестероновых рецепторов в опухолях. Побочные эффекты были связаны с анти-глюкокортикоидным действием мифепристона [77]. Однако, по мнению ряда авторов, преждевременно делать определенные выводы относительно терапевтической эффективности мифепристона при данной патологии.

В зарубежной литературе также имеются сообщения о применении мифепристона при ме-нингиомах. Основанием для применения мифепристона явилось то, что внутричерепные менин-гиомы чаще встречаются у женщин, чем у мужчин, симптомы заболевания усиливаются во время беременности и ослабевают после родов. Предложена гипотеза о стимулирующем влиянии стероидных гормонов на рост менингиомы, подтвержденная случаями удачного лечения менингиом бусерелином. Grunberg и соавт. применили мифепристон в лечении неоперабельной формы менингиомы у 28 пациентов (9 мужчин; 19 женщин в периоде постменопаузы или пременопаузы) в суточной дозе 200 мг ежедневно, в течение 24 мес. Во многих случаях, где была проведена контрольная томография или ядерно-магнитно-резонансное исследование, было установлено уменьшение размеров опухоли [77]. В исследованиях Lamberts и соавт. в результате лечения мифепристоном неоперабельной формы менингиомы в той же дозе в течение 12 мес регрессия опухоли отмечалась у 3 из 10 пациентов, а головная боль уменьшилась у 5 из 10 пациентов [77].

В течение последних лет в мире накоплен незначительный опыт применения мифепристона в лечении лейомиомы матки. Одними из первых A. Murphy и соавт. [78] применили мифепристон в суточной дозе 50, 25 и 5 мг в течение 3 мес непрерывно у женщин в возрасте 18-45 лет с симптоматической миомой матки с сохраненным менструальным циклом. Методом трехмерной сонографии измерялось изменение размеров каждого миоматозного узла. Размер миомы у пациенток, которые принимали мифепристон в дозе 50 мг в сутки, уменьшился на 22% в течение 4 нед, на 39% в течение 8 нед и на 49% в течение 12 нед. Степень уменьшения миоматозных узлов хорошо сравнима с той, которая наблюдалась после лечения агонистами ГнРГ в течение 6 мес. Применение мифепристона в дозе 25 мг в сутки было столь же эффективным в достижении регрессии миоматозных узлов, как и 50 мг в сутки, в отличие от суточной дозы 5 мг (эффект отсутствовал). В период лечения уровень сывороточного эстрадиола и эстрона не изменился. Более того, длительное применение мифепристона не повлияло на состояние минеральной плотности костной ткани (измерение проводилось в костной ткани позвоночника и бедра после 3-месячной терапии мифепристоном в суточной дозе 50 мг). При этом у пациенток, принимавших препарат в дозе 50 мг в сутки, менструации отсутствовали, у 28-40% пациенток, принимавших препарат в дозе 25 мг в сутки, отмечались менструального-добные реакции. Концентрация лютеинизирую-щего гормона, андростендиона и тестостерона увеличилась только в течение первых 3 нед лечения и в дальнейшем уменьшилась до базального уровня. Также отмечалось снижение уровня ФСГ у пациенток, которые получали 25 или 5 мг мифепристона в сутки. Уровень ДГЭА и ДГЭА-С повысился после 3 мес лечения вследствие вторичного андрогенного эффекта мифепристона, но при этом ни у одной из пациенток не отмечалось гирсутизма. Уровень свободного кортизола в моче пациенток, которые получали суточную дозу 25 или 50 мг, не изменился [78]. Эти неожиданные гормональные изменения могли явиться следствием потери обратной связи прогестерона с гипоталамо-гипофизарной системой и стать причиной нециклических гормональных изменений и овуляции.

S. Eisinger и соавт. при применении у женщин с симптоматической лейомиомой матки мифе-пристона в суточной дозе 5 и 10 мг в течение 6 мес отметили, что средний обьем матки уменьшился с незначительной разницей в обеих группах: на 48% (р=0,001) в группе принимавших 5 мг и на 49% в группе принимавших 10 мг. При этом симптомы, связанные с лейомиомой значительно уменьшились в обеих группах. Аменорея наблюдалась в 60-65% случаев от общего числа. У пациенток с анемией отмечалось увеличение содержания гемоглобина в среднем на 25 г/л. Простая гиперплазия эндометрия наблюдалась у 28% пациенток без различия между группами, при этом атипической гиперплазии не отмечено [51].

По мнению ряда авторов, антигестагены являются многообещающими в лечении лейомио-мы матки [5, 6, 11, 16, 29, 51, 62, 63, 76-78]. Эти препараты широко использовались в течение 20 лет и известны как безопасные, но медицинская политика препятствовала их дальнейшему исследованию [62]. По мнению Т. Elgar-Geva и соавт., применение мифепристона в дозе 50 мг в сутки в течение 3 мес является наиболее оправданным [62].

В исследовательской работе, проведенной китайскими учеными в 1998 г. с целью сравнения результатов и побочных эффектов при лечении лейомиомы матки мифепристоном в суточной дозе 12,5 мг перорально или агониста-ми ГнРГ в суточной дозе 150 мг подкожно в течение 3 мес, было выявлено, что клинические симптомы одинаково уменьшились в обеих группах, при этом объем лейомиомы сократился на 20% в 90% случаев в группе получавших агонисты ГнРГ, тогда как в группе получавших мифепристон такой эффект наблюдался в 91,1% случаев [63]. Таким образом, авторы предполагают, что мифепристон является наиболее перспективным средством в лечении лейомиомы матки.

Исходя из вышеизложенных фактов, можно предположить, что клиническая эффективность и хорошая переносимость мифепристона позволяют успешно использовать его при лечении лейомиомы матки у женщин репродуктивного возраста. При этом представляется актуальным изучение клинической эффективности мифепристона на основе комплексного сравнительного исследования состояния рецепторного аппарата миометрия и опухолевой ткани миоматозных узлов. Результаты предполагаемых исследований позволят более точно определить как показания, так и противопоказания к применению мифепристона при лейомиоме матки и, возможно, выявить его преимущества среди множества других методов лечения.

ЛИТЕРАТУРА

  1. Вихляева Е. М. Молекулярно-генетические детерминанты опухо­ левого роста и обоснование современной стратегии при лейо­ миоме матки. Вопр онкол 2001; 47: 2-3.
  2. Бурлев В. А., Волков Н. И., Павлович СВ. Влияние агониста гона - дотропин-рилизинг-гормона на пролиферативную активность и апоптоз у больных миомой матки. Пробл репрод 2003; 3: 27-31.
  3. Сидорова И. С, Рыжова ОБ. Роль факторов роста в патогенезе миомы матки. Акуш и гин 2002; 1: 12-13.
  4. Stewart E.A., Friedman A.J. Steroidal treatment of leiomyomas: preoperative and long-term medical therapy. Semin Reprod Endocrinol 1992; 10: 344-357.
  5. Rein M.S. Advances in uterin leiomyoma research: the progesterone hypothesis. Environ Health Persp 2000; 108: Suppl 5: 791-3.
  6. Rein M.S., Barbieri R.L., Freedman A.J. Progesteron: a critical role in the patogenesis of uterine myomas. Am J Obstet Gynecol 1995; 172: 1: 14-18.
  7. Walker C.L., Burroughs K.D., Davis B. et al. Preclinical evidence for therapeutic efficacy of selective estrogen reseptor modulators for uterine leiomyoma. J Soc Ginecol Invest 2000; 7 (4): 249-256.
  8. Arisi A., Sozen I. Transforming growth factor-ЬЗ is expressed at high levels in leiomyoma where it stimulates fibronectin expression and cell proliferation. Fertil Steril 2000; 73; 5: 1006-1011.
  9. Vincenzo De Leo, Giuseppe Morgante, Antonio La Marca et al. A benefit - risk assessment of medical treatment for uterine leiomyomas. J Drug Safety 2002; 25 (11): 759-779.
  10. Fuhrmann U. etal. In: Pathogenesis and medical menegment of uterine fibroids. Eds. LA. Brosens, B. Lunenfeld, J. Donnez 1999; 61-82.
  11. Eldar-Geva Т., Healy D.L. Medical treatment for uterine leiomyomas. Baill Clin Obstet Gynaecol 1998 June; 12: 269-285.
  12. Burroughs K.D., Fuchs-Young R., Davis B.J. et al. Altered hormonal responsiveness of proliferation and apoptosis during myometrial maturaichon and the development of uterine leiomyomas in the rat. Biol Reprod 2000; 55 (6): 485-490.
  13. De Leo V., Morganie G. Uterine fibromas and the hormonal pattern: the therapeutic considerations. Minerva Ginecol 1996; 12: 48: 533 - 538.
  14. Velebil P., Wingo P.A., Xia Z. et al. Rat of hospitalization for gynecologiq disorders among reproducnive-age women in the Unitad Staites. Obstet Gynecol 1995; 5: 86: 764-769.
  15. Вихляева Е. М., Железное Б. И. и др. Руководство по эндокринной гинекологии. М.: Медицинское информационное агентство 2002: 424-487.
  16. Fujii S. Uterine leiomyoma: pathogenesis and treatment.Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi 1992; 8: 446 994-999.
  17. Wu J., Cheng Y. Research on the relantionship between estrogen reseptor, progesterone reseptor, cell proliferation associated antigen in uterine leiomyoma and nuclear body density of myoma, serum reproductive hormone concentrations. Chung Hua Fu Chan Ко Tsa Chin 1995; 10: 30: 603-607.
  18. De Vos S., Wilczynski S.P., Fleischhacker M. et al. P53 alterations in uterine leiomyosarcomatosis versus leiomyomas. Gynecol Oncol 1994; 2: 54: 205-208.
  19. Ozisik Y.Y., MeloniA.M., Altungoz O. etal. Translocation (6; 10) (p21; q22) in uterine leiomyomas. Cancer Genet Cytogenet 1995; 2: 79: 136-138.
  20. Vanni R., Marras S., Schoenmakers E.F. et al. Molecular cytogenetic characterization of del (7 ) in two uterine leiomyoma-derived cell lines. Genes Chromosomes Cancer 1997; 3; 155-161.
  21. Кулаков В. И., Адамян Л. В., Фанченко Н. Д. и др. Материалы II съезда Российской ассоциации врачей акушеров гинекологов. Проблемы эндокринологии в акушерстве и гинекологии. М 1997; 60-63.
  22. Williams J.A. Mechanisms in hormone secretion, action and response. Basic and clinical endocrinology. 2 nd ed. Los Altos, California: Lange Med Publ 1986; 1-20.
  23. Sanfllippa J.S., Miseljic S., Yang A.R. Cancer 1996; 4: 77: 710-716.
  24. Stewart E.A., Nowak R.A. Hum Reprod Updat 1996; 4: 2: 295-306.
  25. Tiltman A.J. Curr Opin Obstet Gynecol 1997; 1: 9: 4851.
  26. Van der Ven L.T., Roholl P.J., Gloudemans T. Br J Cancer 1997; 11: 1631-1640.
  27. Andersen J. Factors in fibroid growth. Baill Clin Obstet Gynaecol 1998; 2: 12: 225-243.
  28. Lee B.S., Stewart E.A., Sahakian M., Nowak R.A. Am J Reprod Immunol 1998; 1: 40: 19-25.
  29. Anania C.A., Stewart E.A., Quade B.J. et al. Mol Hum Reprod 1997; 8: 3: 685-691.
  30. Piva M., Flieger O., Rider V. Growth factor control of cultured rat uterine stromal cell proliferation is progesterone dependent. Biol Reprod 1996; 55 (6): 1333-42.
  31. Маянский А. Н., Маянский Н. А., Абаджиди М. А., Заславская М. И. Апоптоз: начало будущего. Микробиология 1997; 2: 88-94.
  32. Bjorn RisbergM.D., Kerstin Karlsson Rh.D. etal. Dissociated Expression of Bcl-2 and Ki-67 in Endometrial Lesions: Diagnostic and Histogenetic Implications. Int J Gynecol Path 2002 April; 21: 2: 155-160.
  33. Ambros R.A. Simple hyperplasia of the endometrium: en evaluation of proliferative activity by Ki-67 immunostaining. Int J Gynecol Pathol 2000; 19: 206-211.
  34. Сидорова И. С. и др. Миома матки. М: Медицинское информаци­ онное агентство 2002; 256.
  35. Sadan О., van Iddekinge В. etal. Oestrogen and progesterone receptor consentrations in leiomioma and normal myometrium. Ann Clin Biochem 1987 May; 24 (Pt3): 263-267.
  36. Mark D. Levie. Treatment of Uterine Fibroids. Highlights From the American Association of Gynecologic Laparoscopists 32nd Annual Meeting, Nevada. Las Vegas 2003 Nov; 18-22.
  37. By Elizabeth A., Stewart M.D., Adriana Faur M.D. The future of fibroid therapy. Contemporary OB/GYN Archive 2000 Jul; 3.
  38. Бурлев В. А., Павлович СВ. Ангиогенез и ангиогенные факторы роста в регуляции репродуктивной системы у женщин. Пробл репрод 1999; 5: 6-13.
  39. Сидорова И. С. и др. Морфогенез и ангиогенез простых и проли - ферирующих миом матки. Рос вестн акуш-гин 2004; 1: 8-11.
  40. Рарр С, SchatzF., Krikun G. etal. Biological mechanisms underlying the clinical effects of mifepristone (RU486) on the endometrium. Early Pregnancy Oct; 4 (4): 230-239.
  41. Heikinheimo O., Kekkonen R., Lahteenmaki P. The pharmacokinetics of mifepristone in humans reveal insights into differential mechanisms of antiprogestin action. Contraception 2003 Dec; 68 (6): 421-426.
  42. Manyonda I., Sinthamoney E., Belli A.-M. Controversies and challenges in the modern management of uterine fibroids. BJOG. Int J Obstet Gynaecol 2004 Febr; 111: 95-102.
  43. Weston G.C., Haviv I., Rogers P.A. W. Microarray analysis of VEGF - responsive genes in myometrial endothelial cells. Moll Hum Reprod 2002; 8: 9: 855-863.
  44. Hong Т., Shimada Y., Uchida S. etal. Expression of angiogenic factors and apoptotic factors in leiomyosarcoma and leiomyoma. Int J Moll Med 2001 Aug; 8 (2): 141-148.
  45. Baird D. Т., Brown A., Crttchley H O. et al. Effect of long-term treatment with low-dose mifepristone on the endometrium. Hum Reprod 2003 Jan; 18 (1): 61-68.
  46. Newfleld R.S., Spitz L.M. et al. Long-term mifepristone (RU486) therapy resulting in massive benign endometrial hyperplasia. Clin Endocrinol (Oxf) 2001 Mar; 54 (3): 399-404.
  47. Edwards D.P., Leonhardt S.A., Gass-Handel E. Novel mechanisms of progesterone antagonists and progesterone receptor. J Soc Gynecol Invest 2000 Jan-Feb; 7 (1 Suppl): S22-24.
  48. Jiang J., Wu R., Wang Z. Effects of mifepristone on expression of estrogen reseptor and progesterone reseptor in cultured humen eutopic and ectopic endometria. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi 2001 Apr; 36 (4): 218-221.
  49. Leonhardt S.A., Edwards D.P. Mechanism of action of progesterone antagonists. Exp Biol Med (Maywood) 2002 Dec; 227 (11): 969-980.
  50. Elger W., Bartley J., Schneider B. et al. Endocrine pharmacological characterizaition of progesterone antagonists and progesterone receptor modulators with respect to PR-agonistic and antagonistic activity. Steroids 2000 Oct-Nov; 65 (10-11): 713-723.
  51. EisingerS.H., Meldrum S., Fiscella K. etal. Low-dose mifepristone for uterine leiomyomata. Obstet Gynecol 2003 Febr; 101 (2): 243-250.
  52. Chwalisz K., Gards R. et al. Selective progesterone reseptor modulators (SPRMs): a novel therapeutic concept in endometriosis. Ann NY Acad Sci 2002 Mar; 955: 373-388; discussion 389-393, 396-406.
  53. Klijn J.G., Styono-han В., Foekens J.A. Progesterone antagonists and progesteron receptor modulators in the tretment of breast cancer. Steroids 2000 Oct-Nov; 65 (10-11): 825-830.
  54. Bjorge L., Jversen O.E. Mifepristone-a controversial drug with great potential. Tidsskr Nor Laegefor 2001 Nov 20; 121 (28): 3286-3291.
  55. Jiang J., Wu RF., WangZ.H. etal. Effect of mifepristone on estrogen and progesterone receptors in human endometrial and endometrial and endometriotic cells in vitro. Fertil Steril 2002 May; 77 (5): 995-1000.
  56. Chwalisz K., Brenner R.M. et al. Anti proliferative effects of progesterone antagonists and progesterone reseptor modulators on the endometrium. Steroids 2000 Oct-Nov; 65 (10-11): 741-751.
  57. Olive D.L. Role of progesterone antagonists and new selective progesterone receptor modulators in reproductive health. Obstet Gynecol Surv 2002 Nov; 57 (11 Suppl 4): S55-63.
  58. Bourlev В., Pavlovitch С et al. Different Proliferative and Apoptotic Activity in Peripheral versus Central Parts of Human Uterine Leiomyomas. Gynecol Obstet Invest 2003; 55: 199-204.
  59. Spitz I.M., Chwalisz K. Progesterone receptor modulators and progesterone antagonists in womtns health. Steroids 2000 Oct-Nov; 65 (10-11): 807-815.
  60. Spitz L.M. Progesterone antagonists and progesterone receptor modulators: an overview. Steroids 2003 Nov; 68 (10-13): 981-993.
  61. Spitz L.M. Progesterone antagonists and progesterone receptor modulators. Exp Opin Invest Drugs 2003 Oct; 12 (10): 1693-707.
  62. Elgar-Geva Т., Healy D.L. Other medical management of uterine fibroids. Baill Clin Obstet Gynaecol 1998 Jun; 12 (2): 269-288.
  63. Zeng C, Gu M., Huang H. A clinical control study on the treatment of uterine leiomyoma with gonadotrophin releasing hormone agonist or mifepristone. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi 1998 Aug; 33 (8): 490-492.
  64. Вихляева Е. М. Руководство по диагностике и лечению лейомио - мы матки М: Медпресс-информ 2004: 400.
  65. Matsuo H, Магио Т., Samoto T. Increased expression of Bcl-2 protein in human uterine leiomyoma and its up-regulation by progesterone. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82. 1: 293-299.
  66. Matsuo H, Kurachi O., Shimomura Y. et al. Molecular bases for the actions of ovarian sex steroids in the regulation of proliferation and apoptosis on human uterine leiomyoma. Oncology 1999; 57 (Suppl 2): 49-58.
  67. Csaba G. Development of gormone receptors. Basel-Boston 1987; 221.
  68. Evans R. Science 1998; 240: 889-895.
  69. Розен В. Б. Основы эндокринологии. М Медицина 1994; 197 - 208.
  70. Кареева Е. Н., Соловьева Е. В., Кирпичников Н. В., Туманов А. В. Экс - пер клин фармакол 1999; 62: 4: 72-76.
  71. Bygdeman M., Swohn M.L. Contraception 1985; 32: 15-51.
  72. Cliwalisz К., Fahrenholz F. et al. Am J Obstet Gynecol 1991; 165: 1760-1770.
  73. Ron S., Newfleld, Irving M. et al. Long-term mifepristone (RU486) therapy resulting in massive benign endometrial hyperplasia. Clin Endocrinol 2001; 54: 399-404.
  74. Sartor O., Figg W.D. Mifepristone: antineoplastic studies. Clin Obstet Gynecol 1996 Jun; 39 (2): 498-505.
  75. Greb R.R., Heikinheimo O., Williams R.F. et al. Vascular endothelial growth factor in primate endometrium is regulated by oestrogen - receptor and progesterone-receptor ligands in vivo. Hum Reprod 1997 Jun; 12 (6): 1280-1292.
  76. Kettel L.M., Murphy A.A. et al. Clinical efficacy of the anti progesterone RU486 in the treatment of endometriosis and uterine fibroids. Hum Reprod 1994 Jun; 9 Suppl 1: 116-120.
  77. DamodarK., Mahajan, Ph.D. Mifepristone (RU486). Fertil Steril 1997 Dec; 68: 6: 967-976.
  78. Murphy A.A., Castellano P.Z. RU486: pharmacology and potential use in the treatment of endometriosis and leiomyomata uteri. Curr Opin Obstet Gynecol 1994 Jun; 6 (3): 269-278.
  79. Gentry C.C., Okolo SO. et al. Quantification of vascular endothelial growth factor-A in leiomyomas and adjacent myometrium. Clin Sci (London) 2001 Dec; 101 (6): 691-695.
  80. Poncelet C, Madelenat P. et al. Expression of von Willebrands factor, CD34, CD31, and vascular endothelial growth factor in uterine leiomyomas. Fertil Steril 2002 Sept; 78 (3): 581-586.
  81. Берштейн Л. М. Гормональный канцерогенез. Ст-Петербург: На­ ука 2000; 199.
  82. Бохман Я. В. Руководство по онкогинекологии. Ст-Петербург: Фолиант 2002; 542.

К списку публикаций

 
© 2004—2019 STADA

Аборт опасен для здоровья женщины. Для предотвращения ситуаций, при которых аборт является необходимым, используйте контрацепцию!